有机合成中的新方法和新技术

化学

微波辅助合成

微波是什么？

指波长介于红外线和无线电波之间的电磁波。微波的频率范围大约在 300 MHz 至 300 GHz 之间。所对应的波长为 1 米至 1mm 之间。

民用微波反应器最佳频率

2.45 GHz ± 13 MHz

微波的作用机制

电磁辐射，使分子旋转、摩擦，产生热能

微波的其他知识

试剂管径：一般小于 5cm
仪器温度：±1℃

与传统加热比较的优势

更易控制
没有温度梯度
体系内部加热

单模和多模：电磁波的物理性质

单模的优势
1、作用在体系上的能量均一
2、体系内部加热
3、无温度梯度

固体在单模反应器中的后果

因为固体能吸收电磁波，且吸收的分布存在较大差异，此时会导致电磁波不均一，导致受热不均

Biotech 反应（及其他反应）用到的金属 Ca （及其他金属）不能放到微波反应器内

否则金属吸收微波，大量产热，剧烈放电，产生高压

微波辅助合成大规模 -- 5L 是上限

几乎所有的反应都适用微波辅助合成来加速，这得益于同步冷却技术

微波在促使反应体系快速升温的同时，微波选择性加热的特性可能引起反应体系局部温度过高 ，从而导致催化剂失活、化合物热解等负面效应的发生。
同步冷却技术可以解决上述问题！

组合合成

什么是组合合成

用组合的方式，建立在逻辑设计和依靠同步的化学反应将一系列化合物进行，生成骨架或衍生物，从而创建符合我们设计意图的一个 分子库

组合合成分类

第一种分类
1、动态组合合成
2、静态组合合成

第二种分类：根据支持物分类
1、固相组合合成
2、液相组合合成

动态组合合成

要求必须是可逆反应，模板与分子可逆反应

实现策略
1、加入主体
2、加入客体
3、分子内自组装
4、分子间组装

固相组合合成支持物

Tenta Gel
PSP
树脂珠

连接桥

链接原料（反应试剂）与固相支持物的桥梁

连接桥的大类

七大类，不用全记住

最重要的连接桥

安全的 linker
Safety-Catch linker

对于 linker 的要求与保护基一致

1、易连接
2、易脱离
3、稳定
4、易切断

固相支持物

1、无机类（玻璃、陶瓷）
2、有机（各式树脂）

一般我们选择树脂，因为玻璃改性太难

对固相支持物的要求

1、不能溶解、溶胀
2、不同的情况对粒径大小的要求不同

固相组合合成的优点

能够应用于固相组合合成的化学反应非常有限
进行固相组合合成的试剂必须经过专门处理
固相组合合成的产物结构难以用传统的核磁共振、质谱、红外光谱等手段表征

组合合成常见的一个策略

混合均分

标签技术：原料的去向示踪

物理标签
1、条码
2、射频

化学标签

物理标签的优点

将化合物直接分类

Tenta Gel 与 Venveld Gel 树脂的区别

Tenta 树脂的亲水性得到了改良
Venveld 完全不亲水

绿色化学

目前没有完全意义上的绿色化学

化学工艺最大的危险源 -- 溶剂

溶剂的选择

选择绿色溶剂或选择可选的较为绿色的溶剂

绿色溶剂与可选的较绿色溶剂

水、超临界二氧化碳
离子液体

E 因子

在一个化学反应过程中，所生成废物质量占目标产物质量的比值；越大，对环境越不友好

离子液体

室温附近（＜100℃）
极性大
无络合
不易燃
...
阴阳离子组成的溶液

Basil 过程

可循环、产物自动分离

超临界流体：兼有气体液体的双重性质和优点

超临界二氧化塘
超临界水
超临界甲醇

生物有机催化

生物催化

酶催化
酶解生物催化（整体生物催化）

酶催化

有时需要加入辅酶

整体生物催化

不需要辅酶

酶的固定化

示例：酵母的海藻酸钠固定

逆合成

补考！

无水无氧操作

手套箱
Schlenk 管线（提供惰性环境和真空条件）

手套箱内不能进行反应，至少不能进行大型的反应

Schlenk 管线

双头玻璃管（干燥处理的产品和空气/水分敏感的化合物，惰性环境）

Schlenk 管线操作主要注意事项

使用真空设备、低温气瓶
扶轮泵操作程序的使用和维护

Schlenk 管线操作的主要危险

内向爆裂
爆炸

Schlenk 危险的防范措施

1、防止设备（管线与反应器）有裂缝和损坏
2、400ml 上的管线应该捆绑、筛选和放置在通风橱
3、250ml 上的反应器必须被网住，并与真空器相匹配
4、使用之前确保溶剂的溶剂阱是空的
5、确保溶剂阱包含足够的液态氮保护旋转泵
...

反应装置

进气

汽缸压力应该保持到最低限度
充满甘油或石蜡油或硅胶
捆扎

无水无氧过滤

沙辛漏斗

溶剂纯化

烃类溶剂、醚

类溶剂

金属 Na 回流，α-苯酮 做指示剂，消除里面的水

不能用酚酞或其他作指示剂（后果严重）

卤代烃除水

只能用 CaH_2m，不能用 Na 或其他氢化物

分子筛干燥
微波活化
泡分子筛 > 12h

低温酶，两种的酶

干冰（-78℃ 之前）
液氮（-78℃ 之后）
（液氦太贵）

催化

催化循环

催化剂与前体催化剂

有机催化剂与有机金属催化剂的不同

有机催化剂的最大弱点：TON 比较差，重量比较大，用量大

有机锂与格式试剂不同的地方

硅：保护与脱保护的概念
TNS 到 五甲基硅基保护基 由空间阻碍的概念发展而来

Still 反应缺点

时间长
毒性大
分离差、难

Still 反应改良

时间长的改良：微波辅助
毒性大的改良：无办法
分离差难的改良：用多氟代烃做溶剂，still 试剂用多氟代烃基取代

P 和 S

Wittig 反应
HWE 反应

各个反应

前提：Ylid 的概念

Ylid

鎓内盐（英语：ylide或ylid），音译为“叶立德”，指的是一类 在相邻原子上有相反电荷的中性分子。

E-Z 同分异构体

选择性存在差别，由溶剂与盐效应控制

在使用E/Z标记时，首先要根据顺序规则确定每个双键原子所连两个基团的优先顺序。若两个双键原子所连的较优先的基团处在双键同侧，则称之为“Z-异构体”；反之则称为“E-异构体”。

顺反标记法和E/Z标记是两套独立的标记系统，一般来说 Z-异构体相当于顺式异构体，E-异构体相当于反式异构体

Heck 反应

芳香卤代物中的 -X 可以使用 -OTF 取代

Suzuki（铃木）反应

一个较新的有机偶联反应，是在钯配合物催化（CuI 可能做为助催化剂）下，芳基或烯基的硼酸或硼酸酯与氯、溴、碘代芳烃或烯烃发生交叉偶联

Wittig 反应

醛或酮与三苯基磷鎓内盐（维蒂希试剂）作用生成烯烃和三苯基氧膦的一类有机化学反应，以发明人德国化学家格奥尔格·维蒂希的姓氏命名。

格奥尔格·维蒂希在1954年发现该反应，并因此获得1979年诺贝尔化学奖。维蒂希反应在烯烃合成中有十分重要的地位。

维蒂希反应的反应物一般是 醛/酮 和 单取代的磷鎓内盐（ylid -- 叶丽德）。使用 活泼叶立德 时所得产物一般都是 Z 型的，或 Z/E 异构体比例相当；而使用 比较稳定的叶立德 时，或在 Schlosser 改进的条件下，产物则以 E 型为主。

HWE 反应

HWE反应，即Horner–Wadsworth–Emmons反应（霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应），常误称为Wittig-Horner反应（维蒂希－霍纳尔反应）、Horner-Wittig反应，是一个制取烯烃的反应，是Wittig反应的改进。反应用 稳定的膦酸酯碳负离子，代替磷叶立德，与 醛、酮 反应生成 烯烃。产物主要为 E-型烯烃。

Stille反应

也称Stille偶联反应、Stille偶合反应
有机锡化合物和不含β-氢的卤代烃（或三氟甲磺酸酯）在钯催化下发生的交叉偶联反应。